El Campeonato Nacional de Fútbol Serie A 2016, según lo establecido, fue jugado por 12 equipos que se disputaron el título en tres etapas. Estos dos campeonatos vinieron acompañados de tres copas argentinas; dos veces la Copa Dr. Carlos Ibarguren y Copa Adrián C. Escobar en 1939. Venció en las finales a Rosario Central por 5-3, Central Córdoba de Rosario por 5-0, y a River Plate por 2-0. Las tres finales se disputaron en el viejo Estadio El Gasómetro de San Lorenzo. Esto significó para el paraguayo un récord más: convertirse en el único en resultar goleador de tres campeonatos consecutivos. El «paraguayo de oro» se fue del Rojo habiéndose convertido en el mayor goleador de histórico de Independiente y del fútbol argentino con 295 goles. En 1963 volvió a ganar el campeonato de Primera División tras vencer en la última fecha por 9-1 a San Lorenzo, siendo esta la mayor goleada entre dos equipos grandes del país. Los inicios de los años 1940 incluyeron muchas victorias abultadas, como el 8-1 contra Estudiantes de La Plata, un 5-0 a Vélez Sarsfield, y dos aún más destacadas; un 7-1 a Boca Juniors (siendo ésta la mayor goleada sufrida por los xeneizes en su historia), y un 7-0 sobre Racing Club, la mayor goleada histórica del Clásico de Avellaneda.

Vicente de la Mata, un ídolo del club, parte de la famosa delantera de los años 1930, se retiró en 1950. Es entonces cuando se forma otra gran ofensiva en el equipo rojo: compuesta por Rodolfo Micheli, Carlos Cecconato, Carlos Lacasia, Ernesto Grillo y Osvaldo Cruz, todos titulares de la Selección Argentina. En esos tiempos Independiente ya era considerado uno de los equipos grandes del país, lo cual fue reconocido por la AFA en 1937, cuando le otorgó a Independiente el poder de «voto proporcional» junto a Boca Juniors, Racing Club, River Plate y San Lorenzo, los otro cuatro grandes. Con su llegada y la de Juan Zorrilla, más Antonio Sastre, camiseta fútbol los Rojos alcanzaron un poder ofensivo renovado que fue protagonista en estos torneos. El poder de Independiente no se basaba únicamente en su ataque; tanto en 1938 como en 1939 contó con la defensa menos goleada de los campeonatos. Finalizó en la segunda ubicación de los campeonatos de 1932, 1934, 1935 y 1937, siempre quedándose a un paso de gritar campeón. Independiente vuelve a coronarse campeón ocho años después, en 1948. En este campeonato estuvo bajo la conducción técnica de Fernando Bello, arquero campeón en 1938 y 1939. Comenzó el torneo ganándole rotundamente a Rosario Central por 10-2. Más tarde en la fecha 25°, llegando a las fechas finales del torneo, le ganó de una forma considerada «batacazo» a River Plate ya que al finalizar el primer tiempo estaba perdiendo 3-1, pero en el segundo tiempo logró dar vuelta el marcador ganando 4-3. Tras esta fecha ocurrió una huelga de futbolistas, que derivó en una polémica decisión de la AFA que decidió que en los cinco últimos partidos se jugara con jugadores amateurs.

En 1948 el club realizó su primera gira internacional fuera de Sudamérica, incursionándose en México para enfrentarse a rivales como Atlante, León y las Chivas de Guadalajara. Los árbitros novatos acceden a esta categoría por antigüedad, normalmente al año siguiente a aprobar el curso de acceso a la actividad, y combinan su actuación en Segunda Regional B con su actividad como jueces de línea en Primera Regional -primera categoría en la que la presencia de árbitros asistentes es obligatoria- y Liga Nacional Juvenil, así como de árbitros únicos en competiciones con futbolistas de edades inferiores. La UEFA expulsó al Legia de la Copa Intertoto de la UEFA 2007 y excluyó al club de futuras competiciones europeas por los siguientes 5 años. En 1934 debutó en Primera División con 19 años el juvenil Arsenio Erico, que había llegado al club desde Paraguay dos años antes siendo menor de edad para evitar ser llamado a combatir en la Guerra del Chaco con su país. Guatemala, 100 años de Fútbol. En 1931 el fútbol argentino pasó a ser profesional, e Independiente se adaptó sin inconvenientes a este cambio.

En semifinales Perú se enfrentó al local Chile perdiendo 2-1. En el partido por el tercer puesto se enfrentó ante Paraguay ganando 2-0 con goles de André Carrillo en el minuto 48 y de Paolo Guerrero en el minuto 88, convirtiendo a este último nuevamente el goleador de una edición de la Copa América con 4 tantos junto con el chileno Eduardo Vargas. Independiente gritó campeón en el profesionalismo en 1938, totalizando 115 goles en 32 partidos (3 goles y medio por partido), la cifra más alta de goles en un campeonato argentino. El goleador fue Erico, con 43 goles en esos 32 partidos. La final la disputó ante Nacional, con quien empató sin goles en la ida y para salir campeón en casa ante 80.000 espectadores con un gol de Mario en el primer tiempo, con el que consagró a Independiente como primer campeón invicto, primer campeón argentino de América y a sí mismo como goleador del torneo, con 6 goles. En 1939 se midieron contra el otro grande del fútbol uruguayo, Nacional, y esta vez los rojos vencieron por 5-0 en estadio de San Lorenzo. Su mejor resultado deportivo fue el quinto puesto en su grupo rumbo al mundial 2014, logrando 11 puntos luego de vencer a San Marino en 2 ocasiones, a Montenegro en 1 ocasión y obtener empates ante Ucrania y Polonia.